Ренальные остеодистрофии

Х.И.Исмайлов, Ч.М.Ахмедова
Частный медицинский центр MedServis

Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция (Са) и фосфора (Р). Потребление Са с пищей составляет в среднем 1000 мг/сут., из которых в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) абсорбируется 200-400 мг. Поскольку элиминация Са из организма осуществляется главным образом с мочой, у взрослого человека без дефицита Са не менее 200мг элемента должно эксретироваться почками.

В сыворотке Са представлен тремя фракциями: 40% от общего количества связано с белком, 10% - с цитратом, бикарбонатом и фосфатом, а 50% приходится на свободную фракцию, обладающую наибольшей биологической активностью. 95-97.5% профильтрованного количества реабсорбируется преимущественно в проксимальных канальцах (70%) и восходящем колене петли Генле (20%).

Ежесуточно 60% из 800-1500 мг потребляемого фосфора абсорбируется в кишечнике и такое же количество должно экскретироваться почками. Только небольшая часть фосфора сыворотки связана с белком, и он практически почти полностью фильтруется в клубочках и на 80% реабсорбируется в проксимальных канальцах. 10% всасывается в дистальных канальцах и только 10% профильтрованного количества экскретируется с мочой (что соответствует максимальной реабсорбции фосфата (ТmР))[28]. Реабсорбция фосфата носит насыщаемый характер, до тех пор, пока не исчерпывается мощность транспортной системы, но уменьшается при повышении его уровня в сыворотке. Излишек профильтрованного фосфата экскретируется с мочой, а при значениях ниже порогового выделение фосфата снижается. Отношение ТmР/КФ используется в качестве показателя активности тубулярной реабсорбции фосфата.[24]. Основными депо фосфата в организме, как и кальция, является скелет и только 10% находится в мягких тканях.[28].

В норме основными регуляторами фосфорно-кальциевого обмена являются паратгормон (ПТГ), кальцитонин (КТ) и витамин D.
Влияя на почки, скелет и всасывание Са в кишечнике, ПТГ обеспечивает постоянство концентрации ионизированного Са во внеклеточной жидкости (ВКЖ).[18].
В протиположность ПТГ кальцитонин снижает концентрацию Са в сыворотке и ВЖК, предотвращая гиперкальциемию, уменьшает количество и активность остеокластов костной ткани и ингибирует остеоцидный остеолиз, индуцируемый ПТГ.

Патогенез вторичного гиперпаратиреоза и ренальной остеодистрофии при хронической почечной недостаточности

Т. 6, № 2 2004. Нефрология и диализ стр.117.

Активный метаболит витамина D3, синтезируемый в проксимальных извитых канальцах почек [1,25(ОН)2D3], увеличивает абсорбцию Са в кишечнике и его мобилизацию из костной ткани, т.е. предупреждает гипокальциемию, при достаточной выраженности которой наблюдается тетания, и обеспечивает минерализацию скелета.

При хронической почечной недостаточности (ХПН) нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Уже на ранних стадиях ХПН уменьшается фильтрационный заряд фосфата, однако благодаря увеличению продукции ПТГ снижается ТmР и отчетливая гиперфосфатемия развивается только при падении клубочковой фильтрации менее 20-25 мл/мин, когда высокий уровень ПТГ в сыворотке неспособен обеспечить достаточное выведение фосфата.[1].

Гиперфосфатемия реципрокно снижает в крови концентрацию ионизированного Са, и совместной эффект гиперфосфатемии и гипокальциемии стимулирует секрецию ПТГ. Гиперсекреция ПТГ при уремии реализируется двумя путями: усилением продукции гормона отдельными клетками, подвергшимися гипертрофии, и увеличением на 20-50% числа секретирующих клеток (гиперплазия).

В каждой отдельной клетке паращитовидной железы (ПЩЖ) 3 фактора ответственны за гиперсекрецию ПТГ: низкий уровень кальцитриола, который стимулирует транскрипцию препро-ПТГ, низкий уровень Са и высокое содержание фосфата в сыворотке. Оба последних фактора индуцируют экспрессию генов ПТГ. Снижение уровня кальцитриола уменьшает также число специфических кальцитриоловых рецепторов, активация которых предупреждает гиперплазию ПЖЩ.

Центральным звеном гомеостатической регуляции обмена Са являются ПЖЩ, продуцирующие ПТГ, но и Са регулирует функцию ПЖЩ, воздействуя через Са-чувствительные рецепторы, принадлежащие к семейству G-протеин связанных рецепторов, по распространенному принципу обратной связи: гиперкальциемия подавляет синтез ПТГ, а гипокальциемия, наоборот, способствует секреции гормона.[30]. Гиперплазированные клетки ПЖЩ менее чувствительны к ингибирующему влиянию Са на секрецию ПТГ, вследствие чего для полумаксимальной ингибиции секреции ПТГ у больных уремией требуется более высокий уровень Са в сыворотке, чем у здоровых, что демонстрирует важность Са-чувствительных рецепторов в контроле клеточной пролиферации ПЩЖ.[18].

В свою очередь, дефицит кальцитриола развивается не только из-за недостаточной его продукции клетками проксимальных канальцев сморщенных почек, но и вследствие снижения под влиянием гиперфосфатемии активности 1 - гидроксилазы, конверсирующей 25(ОН)D3 в 1.25(ОН)D3.[9]. Угнетающее влияние на активность этого фермента оказывает и свойственный уремии метаболический ацидоз.

Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, количество которого увеличивается по мере снижения клубочковой фильтрации (КФ) до 40 мл/мин и менее. Увеличение числа остеокластов наблюдается даже при незначительном снижении КФ (<70 мл/мин) на фоне весьма умеренного повышения ПТГ сыворотки, хотя в целом поверхность остеокластической резорбции тесно коррелирует с уровнем ПТГ в сыворотке. ПТГ, как и 1,25(ОН)2D3, активирует остеокласты, резорбирующие кость поверхностно (пятнистая резорбция) или в глубине костной ткани (лакунарная резорбция). Резорбтивные полости заполняются остеобластами, однако синтезируемый ими коллаген располагается не параллельно поверхности трабекул, а повторяет очертание полости (эндостальный фиброз). Нарушается ламеллярная структура матрикса кости, что в конечном итоге приводит к образованию неупорядоченной кости (woven bone) и неупорядоченного остеоида (woven osteoid).[12]. Последний может избыточно минерализоваться и в отсутствие метаболитов витамина D3, что объясняет парадоксальный факт обнаружения у больных с выраженной ренальной остеодистрофией нормального содержания общего кальция тела.[10].

Степень гиперплазии ПЖЩ не только обуславливают методы (хирургические, лекарственные) коррекции вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных уремией, но и предопределяет механизмы туморогенеза, который является прямым показанием к хирургическому вмешательству.[11].

Клинический опыт свидельствует, что при увеличении диаметра ПЩЖ более 0.5 см возможности лекарственного подавления активности ПЩЖ ограничены.

Умеренный и выраженный ВГПТ являются метаболически активным вариантом (I тип) ренальной остеодистрофии (РОД). Катаболический вариант РОД (II тип) представлен остеомаляцией и адинамическим заболеванием скелета. Смешанная форма РОД (IIIтип) является сочетанием гиперпаратиреоза и остеомаляции.

СТЕПЕНЬ ВГПТ КОНЦЕНТРАЦИЯ ИПТГ
Начальные проявления 65 - 200 пг/мл
Умеренный 200 – 600 пг/мл
Выраженный 600 – 1200 пг/мл
Тяжелый >1200 пг/мл
Norris K. Nephrol.exchange. – 1996.- Vol.6- P. 5-11

Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительно находящихся на гемодиализе (ГД), в то время как первые признаки остеомаляции появляются уже на ранних стадиях ХПН и достигают клинической выраженности при прогредиентном ее течении. Основным проявлением остеомаляции служит задержка минерализации остеоида.

Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме больных алюминия. Последний попадает в организм при приеме содержащих алюминий препаратов, назначаемых больным для контроля гиперфосфатемии, некоторых парентерально применяемых растворов. Использование для приготовления диализирующего раствора неочищенной от алюминия воды является основной причиной алюминиевой интоксикации. Усиливают всасывание алюминия соединения цитрата путем повышения растворимости Аl и парацеллюлярного пути абсорбции.[20].

Гистологически у больных с поражением скелета вследствие интоксикации Al отложения последнего обнаруживаются вдоль уменьшенного в размерах фронта минерализации остеоида, препятствуя отложению солей кальция в остеоид. Костная ткань выглядит неактивной, что свидельствует о резком замедлении процессов ремоделирования.[25].

Основными клиническими симптомами РОД являются боль в костях и мышечная слабость. При преобладании остеомаляции недостаточное обызвествление большой массы остеоида ведет к размягчению костей, развитию деформаций и патологических переломов. У лиц молодого возраста при остеомаляции замедляется рост, развиваются кифоз, кифосколиоз, деформация костей таза и конечностей. У взрослых деформации костей встречаются реже, но более выражен болевой синдром.

При рентгенологическом исследовании у детей и подростков отмечается расширение метаэпифизарной зоны провизорной кальцификации, наиболее заметное в области интенсивного роста. Типичными для остеомаляции являются зоны Лоозера – симметричные участки просветления кости, локализующиеся в местах максимальной механической нагрузки – в лонных и седалищных костях и т.д.

Наиболее ранним рентгенологическим признаком ренального гиперпаратиреоза считают субпериостальные эрозии, развивающиеся на лучевой стороне средней фаланги II и III пальцев правой руки.

При остеосклерозе первоначально отмечается утолщение отдельных трабекул, но в дальнейшем границы отдельных трабекул сливаются, образуя рентгенологически плотную однородную поверхность. В позвоночнике уплотненные участки верхней и нижней поверхностей каждого позвонка, чередующиеся с разреженными участками в телах позвонков, что создает своеобразную картину «полосатого» позвоночного столба.
При вторичном гиперпаратиреозе чаще, чем при остеомаляции, наблюдаются отложения фосфорно-кислых солей Са в мягких тканях, в различных органах, стенках сосудов. Предрасполагают к выпадению солей увеличение содержания фосфора в сыворотке крови больных, когда произведение концентраций Са х Р в сыворотке крови превышает 70, а также гипермагнезиемия, алкалоз, развивающиеся во время ГД, локальное повреждение тканей.[2].

В периферических сосудах кальцификаты обнаруживаются преимущественно в медиальной оболочке в отличие от атеросклеротических изменений, локализующихся в интиме. Отложение фосфорно-кальциевых солей в коже вызывают сильнейший зуд, который исчезает только после паратиреоидектомии. Депозиты солей Са в конъюнктиве и роговице на фоне сопутствующего воспаления обуславливают появление «красных глаз». Отложение солей Са около суставов может вызывать ограничение их подвижности. Чаще всего кальциевые депозиты обнаруживаются вокруг суставов фаланг, предплечья, в области лопаток, локте. Помимо фосфорно-кислых солей Са, в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра) и пирофосфата Са (псевдоподагра), что сочетается с хондрокальцинозом.

Надежным диагностическим критерием ВГПТ является повышение в сыворотке концентрации ПТГ, интактной его молекулы (иПТГ), в то время как определение СООН-терминального фрагмента не имеет большого значения, поскольку его клиренс у больных с нарушенной функцией почек снижается. Об усилении метаболизма костной ткани свидетельствует повышение в сыворотке активности щелочной фосфатазы (ЩФ). При оценке уровня общей ЩФ необходимо учитывать патологию других органов (печень, кишечник), которые также являются местом ее образования. В последнее время появилась возможность определять содержание в плазме костного изоэнзима ЩФ, вырабатываемого только в костной ткани. На сегодняшний день костный изоэнзим ЩФ является лучшим маркером костеобразования у пациентов с ХПН или после пересадки почки.
Биопсия кости является «золотым стандартом» при определении типа почечной остеодистрофии. При гиперпаратиреозе образование и разрушение кости ускорены. Как следствие, увеличено число остеобластов и остеокластов. Другая характерная черта – усиленный фиброз костного мозга, увеличение количества неминерализованного остеоида.[23].
ПРИЗНАКИ Уремическая остеодистрофия
Гиперпаратиреоз Апластическая ОД Алюминиевая ОД
ПТГ крови резко повышен нормален повышен, нормален
ЩФ крови повышена нормальна нормальна
ОСТЕОКАЛЬЦИН КРОВИ повышен нормален нормален
Алюминий крови нормален нормален повышен
ДФА (дефероксамин) тест отрицательный отрицательный положительный
БИОПСИЯ:
резорбция
обмен
площадь минерализации
синтез остеоида
депозиты АЛ фиброзный остеид остеомаляция остеомаляция
усилена снижена снижена
ускорен замедлен не изменен
увеличена резко снижена снижена
ускорен резко снижен снижен
не выявляются не выявляются выражены

Предупреждение и лечение различных форм поражения скелета при уремии остается проблемой, далекой от решения.
Уже на ранних стадиях ХПН (СКФ от 65 до 55 мл/мин), несмотря на нормальное содержание общего Са и 1,25 (ОН)2D3 в крови, уровень ионизированного Са снижен, что стимулирует секрецию ПТГ, усугубляемую гиперфосфатемией. Поэтому контроль гиперфосфатемии в этих условиях не только тормозит секрецию ПТГ, но реципрокно увеличивает Са сыворотки за счет улучшения его всасывания в желудочно-кишечном тракте.
Дифференциальная диагностика различных форм уремической остеодистрофии
А.Ю. Николаев, Ю.С. Милованов «Лечение почечной недостаточности»
«Эндокринные осложнения на ГД» стр.271.

Помимо ограничения поступления фосфата с пищей (надо отметить, что диета является важным условием в коррекции гиперфосфатемии), больным, как правило, назначают различные препараты, связывающие фосфаты в кишечнике, препятствуя их абсорбции. К таким веществам относятся: соли алюминия, соли кальция (алгинат, ацетат, карбонат, цитрат), карбонат и гидроокись магния, а также Севеламер (Rena-Gel) – новый препарат для связывания фосфата, не содержит кальция и алюминия. Представляет собой катионный полимер, связывающий фосфор в кишечнике за счет ионного обмена и гидрогенного связывания.[14,16]. Гленн М Чертов и его раб.группа в рандомизированных исследованиях отмечают, что Севеламер уменьшает прогрессию кальциноза коронарных артерий и аорты у больных на программном ГД.

Понятно, что применение солей Аl из-за возможного их накопления в организме больных нежелательно. Са цитрат способен усиливать абсорбцию Аl в ЖКТ, прием солей магния нередко осложняется диареей и гипермагнезиемией, угнетающей минерализацию остеоида.

Таким образом, для коррекции гиперфосфатемии чаще всего используются карбонат и ацетат Са.[5].

В 1г ацетата Са содержится 0,25г элементарного Са, а в 1г карбоната Са – 0,4г Са, однако в силу лучшей растворимости ацетата содержание фосфата сыворотки на одинаковую величину вызывают 1,5г ацетата и 3,5г карбоната Са, что позволяет потреблять заметно меньше Са ацетата без ущерба для окончательного результата. Это в свою очередь существенно уменьшает частоту гиперкальцимии, которая встречается у 61,5% больных на фоне приема Са карбоната и только у 15.1% пациентов, получающих Са ацетат.[13].

Больным, находящимся на ГД, обычно рекомендуют повышенное потребление белка (1,35-1,5 г/кг/сут). Даже если в кишечнике всасывается только 50-55% потребляемого с продуктами фосфата, то ежедневно необходимо элиминировать 450-600 мг этого элемента. В ходе ГД обычно выводится 800 мг фосфата, что за неделю составляет 2,5 г. Увеличение времени диализа дает достоверное, но ограниченное преимущество, обычно уровень фосфата быстро снижается во время диализа и концентрационный градиент падает, задерживая удаление фосфата. Практически невозможно снизить потребление фосфора менее чем 800 мг/сут или 5,6 г/нед. С учетом этих цифр вполне понятной становится необходимость использования фосфор-связывающих веществ. Фосфор-связывающие препараты способны абсорбировать не более 50% потребленного фосфора. Таким образом, ни одна из заместительных процедур фактически не обеспечивает должной элиминации фосфата. При стандартной белковой нагрузке и содержании Са в диализирующем растворе от 1,625 до 1,7 ммол/л фосфор-связывающие препараты показаны всем больным, находящимся на 3-разовом диализе или коротком 6-разовом диализе в средней дозе 9-10 г/сут.

Если назначением препаратов Са и контролем гиперфосфатемии не удается достичь нормализации фосфорно-кальциевого обмена, уместно добавление к терапии 1,25(ОН)2D3. Во избежание перегрузки кальцием рекомендовано применение низкокальциевого диализата (1,25 ммол/л). Такая сочетанная терапия, по данным P.Fornier и соавт. (1986), улучшает состояние скелета.

У больных на ГД с умеренно выраженным ВГПТ используют более высокие дозы 1,25(ОН)2D3 – кальцитриола (0,5-1 мкг/сут.), подавляющие секрецию ПТГ, повышающие абсорбцию Са в кишечнике, восстанавливающие мышечную силу. Лечение обычно длится не менее 4-6 месяцев.

Вместо монотонного ежедневного приема препарата практикуют пероральную пульс-терапию (4 мкг дважды в неделю). Такой подход обеспечивает равноценную с ежедневным приемом степень супрессии продукции ПТГ. Внутривенное введение препарата (0,5-4 мкг 3 раза в нед.) не влияет на всасывание Са в кишечнике, уменьшая тем самым эпизоды гиперкальциемии, а создаваемый высокий уровень препарата в крови вызывает более выраженное подавление (на 70%) секреции ПТГ [3,21,22,23,27].

Попытка лечения больных даже с тяжелыми формами ВГПТ должна проводиться максимально возможными дозами кальцитриола с тщательным контролем содержания в сыворотке Са, Р и особенно произведения Са х Р, которое не должно превышать 70 из-за опасности усиления метастатической кальцификации [4].

В настоящее время разработаны аналоги кальцитриола, сохраняющие способность к угнетению секреции ПТГ, в тоже время обладающие менее выраженным гиперкальциемическим воздействием, поскольку слабо повышают всасывание Са в кишечнике [8,10,12].

Витамин D назначается больным с концентрацией в плазме 25(ОН)D3 более 20 пмоль/л, но менее 50 пмоль/л. Снижение концентрации 25(ОН)D3 менее 50 пмоль/л выявляется у 60% больных с ХПН, и у больных с его концентрацией в крови около 20 пмоль/л возникает остеомаляция.[30].
19-nor-1,25(ОН)2D3 (perikalsitol, Zemplar) – в настоящее время этот препарат доступен в США во внутривенной форме. Обычная доза в 3-4 раза превосходит дозы кальцитриола (3:1).
Другой аналог, прекурсор витамина D2 (dokserkalsiferol, Hektoral), также эффективно подавляет скрецию ПТГ у ГД больных.[15].

Кальцимиметики – препараты, напрямую воздействующие на кальциевые рецепторы клеток ПЩЖ и ингибирующие секрецию ПТГ, в настоящее время проходят апробацию. К таким препаратам относятся: R-568, NPSR-467, цинакальцет и др.[18].

При неэффективности внутривенной терапии кальцитриолом весьма вероятно выраженное увеличение паращитовидных желез, когда секреция ПТГ остается неподавляемой, приходится прибегать к паратиреоидектомии. Абсолютными показаниями к паратиреоидектомии являются неуспех терапии, кожные некрозы из-за кальцификации мелких сосудов кожи, нестерпимый кожный зуд. Для подавления гиперсекреции ПТГ иногда бывает достаточным введение под УЗ-контролем этанола или других склерозирующих веществ в ткань железы.[17,19].

В настоящее время обычно прибегают к тотальной паратиреоидектомии, подсаживая удаленную железу или ее часть на предплечье или в m.sternocleidomastoideus, однако частота рецедивов ВГПТ и в этом случае остается достаточно высокой.[6,7,26].

Резюмируя вышеизложенное, надо отметить, что ВГПТ является причиной повышенной смертности у больных с ХПН. ПТГ, являясь уремическим токсином, вызывает ряд осложнений, включая почечную остеодистрофию, изменения в структуре и функциях сердца, приводит к высокой летальности от сердечно-сосудистой патологии. ВГПТ также может явиться причиной ЭПО-резистентной анемии и изменений иммунного статуса. Традиционные методы лечения, включая диету с низким содержанием фосфора, введение витамина D и его аналогов, а также тотальную паратиреоидектомию, не дают желаемого эффекта в подавлении секреции ПТГ и нормализации С ах Р.[29]. Однако, мониторирование фосфатемии у больных даже с незначительным снижением СКФ нормализует фосфорно-кальциевый обмен и предупреждает развитие вторичного гиперпаратиреоза.

Добавлено: 01.10.2006
Рубрика: Патология скелета

 

РАБОЧИЕ ЧАСЫ

Понедельник
Вторник
Среда
Четверг
Пятница
Суббота
Воскресенье
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
Не работает

КОНТАКТЫ

(+994 70) 396 68 44 (7/24 активен)
(+994 50) 220 56 12
(+994 12) 596 68 44
(+994 12) 596 68 48
Ул. Дж. Мамедгулузаде 3, г. Баку, Азербайджан, AZ1009

Please publish modules in offcanvas position.