IgA нефропатия: ингибиторы АПФ или стероиды?

Francesco Locatelli, Claudio Pozzi and Simeone Andrulli (NDT Vol 21, Num 12, Dec 2006, http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/content/full/21/12/3357)

Введение
Иммуноглобулин А нефропатия (IgAN), заболевание, характеризующееся преимущественным отложением иммуноглобулинов А в мезангии клубочков, является самой распространенной разновидностью гломерулонефритов в мире. Полная ремиссия наступает не более чем у 10% пациентов, часто IgAN приводит к хроническому нарушению почечной функции, и у 25% пациентов приводит к тХПН в течение 20 лет. Нужно ли лечить IgAN, и если да, то как? И все ли пациенты должны получать одинаковые препараты? Основная проблема заключается в том, что несмотря на появление в последние годы некоторых данных о патогенезе заболевания, оно до сих пор изучено недостаточно и нет специфических методов его лечения. Учитывая вариабельность клинических и патофизиологических проявлений IgAN, неудивительно, что до сих пор не существует общепринятого подхода к лечению заболевания. Соглашение достигнуто только относительно необходимости полного контроля артериальной гипертензии, предпочтительно с использованием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину II. Омега-3 жирные кислоты не могут уменьшить протеинурию, и пока не определено, способны ли они замедлить прогрессирование IgAN. Эффективность тонзиллэктомии не изучалась методологически правильно, и поэтому необходимость ее использования пока не определена, можно согласиться с д-ром Appel, который пишет: «больше информации о потенциальных преимуществах тонзиллектомии при IgAN содержится в Интернете, чем в специализированной медицинской литературе». И, наконец, ряд других предложенных методов лечения (использование антикоагулянтов, антиоксидантов, статинов) не дали убедительных результатов.

Какова роль ингибиторов АПФ и антагонистов АР в лечении IgA нефропатии?
У всех пациентов с IgAN (и, фактически, с любым другим почечным заболеванием) целевым уровнем артериального давления является 125-130/75-80 мм рт. ст., для его достижения предпочтительно использовать иАПФ или антагонисты АР, особенно если имеется протеинурия. К сожалению, эта цель не была достигнута даже во многих клинических исследованиях, что подчеркивает сложность выполнения требований руководств (guidelines) в ежедневной клинической практике.

В последние годы опубликовано 7 рандомизированных контролируемых испытаний ингибиторов АПФ и антагонистов АР, показавших по крайней мере, краткосрочный эффект в уменьшении протеинурии и замедлении прогрессирования хронической болезни почек, особенно если данные препараты назначались вместе. Использование этих препаратов основано на роли ангиотензина II в регуляции почечной гемодинамики и проницаемости клубочков. Ангиотензин II вызывает клубочковую гипертензию и гиперфильтрацию, действует как фактор роста и профиброгенетический цитокин, стимулирует активацию ядерного фактора-кВ, и потенцирует нефросклеротическое действие тромбоцитарного фактора роста и преобразующего (transforming) фактора роста (TGFb). Более того, по данным биопсии почек, пациенты с IgAN более чувствительны к воздействию ангиотензина II, чем пациенты с другими гломерулопатиями. Иммунологическая активация мезангиальных клеток также может стимулировать ренин-ангиотензиновую систему и, таким образом, влиять на прогрессирование заболевания. Ингибиторы АПФ действуют на два главных фактора прогрессии хронической болезни почек (системная и внутриклубочковая гипертензия, и протеинурия) и блокируют потенциально негативные эффекты ангиотензина II. К сожалению, до сих пор неясно, насколько эффективны ингибиторы АПФ и антагонисты АР при длительном применении, так как существует только одно исследование этих препаратов сроком более 4 лет (Praga et al.: Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors... При наблюдении в течение 76 месяцев преимущество было выявлено только для сохранения функции почек (состояние оставалось стабильным более 60 месяцев), однако, если имелось прогрессирующее повреждение почек, использование иАПФ не давало никаких преимуществ по сравнению с группой контроля).

Таким образом, несмотря на то, что назначение иАПФ и антагонистов АР эффективно, их использование не может стать золотым стандартом в лечении IgAN.

Необходимо ли назначать кортикостероиды?
За последние 20 лет опубликовано 7 рандомизированных контролируемых исследований, показавших эффективность кортикостероидов в уменьшении протеинурии и замедлении прогрессирования почечного повреждения. Только результаты исследования Katafuchi et al. противоречат эти данным, что возможно связано с использованием низких доз стероидов в данной работе.

В 1999 г была опубликована проспективное рандомизированное
исследование (Pozzi C, Bolasco PG, Fogazzi GB, et al. (1999) Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial. Lancet) - сравнение поддерживающей терапии (43 пациента) и лечения с использованием глюкокортикоидных гормонов: 1 г метилпреднизолона в/в в течение первых 3-х дней 1, 3 и 5 месяцев, в сочетании с пероральным назначением преднизона 0,5 мг/кг через день в течение 6 месяцев (43 пациента). Результаты оказались впечатляющими, особенно на фоне неэффективности существующих терапевтических подходов и скептицизма по отношению к использованию глюкокортикоидов (стероидов) при IgA нефропатии без высокой степени протеинурии. 9 пациентов, получавших стероиды (21%), и 14 (33%) в контрольной группе достигли первичной конечной точки - повышение уровня креатинина плазмы на 50%, в то же время только 1 (2%) пациент из получавших терапию стероидами, и 9 (21%) из контрольной группы достигли вторичной конечной точки - повышение уровня креатинина плазмы на 100% в течение последующего 5-ти летнего периода наблюдения. Выживаемость почек была выше в группе стероидов в обеих конечных точках (81 против 64% и 95% против 74%). Еще более поразительным является тот факт, что на основании этих результатов, для предотвращения одного события в течение 5 лет, необходимо лечить всего 4 пациентов в течение 6 месяцев.

Недавно были опубликованы долгосрочные результаты данного исследования(Pozzi C, Andrulli S, Del Vecchio L, et al. (2004) Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol). Один пациент (2,3%) из 43, получавших стероиды, и 13 (30,2) из 43 пациентов контрольной группы достигли конечной точки - удвоение уровня креатинина плазмы в течение 7 лет наблюдения в среднем. 10-ти летняя выживаемость почки значительно выше в стероидной группе (97% против 53%). Что касается побочных эффектов - суммарная доза стероидов на курс лечения соответствовала схеме Ponticelli, которая широко используется нефрологами во всем мире (она также включает в себя использование иммуносупрессивных препаратов). И хотя было в данном исследовании в/в вводилось 9,0 г метилперднизолона, доза пероральных стероидов была всего 0,5 мг/кг через день, так как известно, что токсичность стероидов в основном ассоциирована с дозой, принятой перорально. Число побочных эффектов было таким же низким, как и при использовании схемы Ponticelli. Необходимо также подчеркнуть, что стероиды назначались только в течение 6 месяцев, результат же длился многие годы: только один пациент из стероидной группы получил еще один курс в течение 2 месяцев через 4 года после основного, вследствие нарастания протеинурии. В заключение, следует отметить, что назначение кортикостероидов улучшает прогноз в каждом гистологическом классе: среди 7 пациентов группы контроля с выраженными гистологическими изменениями у 2 развилась почечная недостаточность, и в то же время среди 5 пациентов из стероидной группы с аналогичными изменениями функция почек оставалась стабильной.

Достаточно ли назначение только стероидов?
Цитостатики могут быть полезными при лечении прогрессирующей IgAN, но их использование ограничено выраженными побочными эффектами. Результаты использования циклоспорина А разочаровывают, данные нескольких небольших клинических испытаний mycophenolate mofetil противоречивы, возможно эффективность препарата зависит от расовой принадлежности. Пациентам с быстро прогрессирующей IgAN возможно назначать стероиды в комбинации с циклофосфамидом и азатиоприном, по данным Ballardie и Roberts, однако данный курс слишком длителен и ассоциирован в серьезными побочными эффектами. Результаты, полученные недавно Yoshikawa et al, могут подтвердить влияние азатиоприна (в сочетании с гепарином-фарфарином и дипиридамолом) в добавлении к стероидной терапии в течение 2 лет на протеинурию и процент склерозированных клубочков.

Что необходимо делать в ежедневной клинической практике?
Несмотря на то, что клиническая и гистологическая картина IgAN полиморфна, начальные ее проявления практически в 80% случаев это микрогематурия и протеинурия, возможно в сочетании с макрогематурией. Наиболее важным прогностическим симптомом является протеинурия, выявлена четкая зависимость степени сохранности почечной функции от выраженности протеинурии: у пациентов с протеинурией > 3,5 г/24часа снижение СКФ составляет 9 мл/мин/год, тогда как у лиц с протеинурией 1-3,5 г/24 часа снижение СКФ равно 6-7 мл/мин/год. Другим значимым прогностическим фактором прогрессии IgAN является продолжительность протеинурии, и ее степень в течение первого года, и в течение всего периода наблюдения.

Лечение необходимо начинать, как только поставлен диагноз, не ожидая определения гистологического типа, либо прогрессирования ХЗП. Пациенты должны получать антигипертензивную терапию, АД должно поддерживаться в пределах < 125-130/75-80 мм рт.ст. и > 110/70 мм рт. ст., в зависимости от уровня протеинурии, и лечение должно проводится желательно с использованием ингибиторов АПФ или антагонистов АР ( или их комбинации - при протеинурии >= 1 г/24 часа), если, несмотря на лечение, такая протеинурия продолжается, необходимо добавлять стероиды.

Как было показано выше, каждый год протеинурии означает потерю нефронов, вызывающую снижение СКФ на 6-7 мл, поэтому очень важно начинать лечение как можно раньше.

Что необходимо делать в случае так называемой "доброкачественной" IgAN? К сожалению, опубликовано очень мало работ, в которых изучаются пациенты с благоприятным течением IgA нефропатии (нормальная функция почек, отсутствие гипертензии, протеинурия <1 г/24 ч) и информации о естественном течении этой формы недостаточно. Как бы то ни было, доброкачественные характеристики в начале заболевания не свидетельствуют о том, что заболевание будет иметь благоприятное течение, даже у пациентов с протеинурией <1 г/24 ч или без протеинурии. Следовательно, необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами с целью своевременного выявления протеинурии и гипертензии.

ЭтапПротеинурия
(г/сут)
ЛечениеСтепень
достоверности
I < 0,5 Специфического лечения нет, целевое АД 130/80,
желательно для его поддержания назначать иАПФ, ААР.
C
II 0,6 - 0,9 Назначение иАПФ/ААР с целевым АД 125/75 B
III повышение >50% Комбинация иАПФ и ААР в течение 6 месяцев наблюдения  B
IV ≥ 1,0 предыдущее лечение + назначение стероидов на 6 мес. по схеме
V ≥ 1,0 предыдущее лечение + цитостатики  A

 Перевод с сокр.: Л.Рагимова
Добавлено: 25.12.2006
Рубрика: Гемодиализ

РАБОЧИЕ ЧАСЫ

Понедельник
Вторник
Среда
Четверг
Пятница
Суббота
Воскресенье
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
Не работает

КОНТАКТЫ

(+994 70) 396 68 44 (7/24 активен)
(+994 50) 220 56 12
(+994 12) 596 68 44
(+994 12) 596 68 48
Ул. Дж. Мамедгулузаде 3, г. Баку, Азербайджан, AZ1009

Please publish modules in offcanvas position.