Развитие гиперкальциемии и почечной недостаточности на фоне применения рекомбинантного ПТГ

Recombinant PTH associated with hypercalcaemia and renal failure
Nadia Ayasreh, Patricia Fernandez-Llama, MJ Lloret, Iara Da Silva, Jose Ballarín, Jordi Bover
(Clinical Kidney Journal , Volume 6, Issue 1, февраль 2013, http://ckj.oxfordjournals.org/content/6/1/93.full)

Терипаратид (Forsteo®) представляет собой рекомбинантный препарат семейства паратиреоидного гормона (ПТГ) (N-концевая последовательность из 34 аминокислот эндогенного человеческого РТН), который способствует формированию кости, влияя непосредственно на остеобласты, и непрямым образом увеличивает резорбцию кальция в канальцах, а также экскрецию фосфатов почками. Основным показанием к применению препарата является остеопороз. Использование терипаратида сопровождается, помимо других потенциальных побочных эффектов, редкими случаями незначительной гиперкальциемии. Возможность развития острой почечной недостаточности или ухудшение имеющейся хронической болезни почек (ХБП) ранее для препарата не указывалось.

Описание случая

77-летний мужчина поступил в нефрологическую клинику из другого медицинского учреждения в связи с острым ухудшением функции почек и интоксикацией.

Пациенту установлен кардиостимулятор, он бывший курильщик, у пациента имеется гипертоническая болезнь, дислипидемия, гиперурикемия, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца. Пациент наблюдался у ревматолога последние 2 года в связи с поражением позвонка D6, и у него был диагностированы как остеопороз, так и дегенеративная остеоартропатия в нескольких участках, проявлениями которых были боли в костях. Терипаратид 20 мкг 1 флакон в день и холекальциферол / кальций (1000 мг/880 МЕ) одна таблетка в день были назначены 1 год назад. Также пациент получал следующие препараты — ацетилсалициловая кислота 100 мг / день, аллопуринол 100 мг / день, фуросемид 20 мг / день, омепразол 20 мг / день, трамадол / парацетамол 37,5/325 мг при необходимости, симвастатин 20 мг / день и валсартан 40 мг / день, кроме того, он использовал ингаляционные бронходилататоры и довольно часто принимал нестероидные противовоспалительные препараты.

Исходные лабораторные показатели были следующими — креатинин 104-121 мкмоль / л (1,18-1,37 мг / дл), СКФ по формуле CKD-EPI 50-59 мл/мин/1,73 м2. Это указывает на недиагностированную ХБП стадии 3А. Исходные уровни ПТГ и витамина D не определялись. Через год было выявлено нарушение функции почек — креатинин 220 мкмоль / л (2,5 мг / дл) (расчетная СКФ 24 мл/мин/1,73 м2). В связи с ухудшением функции почек пациент был направлен в нефрологическую клинику. При поступлении основные показатели жизнедеятельности и данные осмотра были без особенностей.

Результаты выполненных после поступления анализов крови: креатинин 220 мкмоль / л (2,5 мг / дл), кальций 3,23 ммоль / л (12,92 мг / дл), фосфор 0,91 ммоль / л (2,81 мг / дл) и гемоглобин 127 г / л. Анализ мочи не показал ни микрогематурии, ни протеинурии. Уровень натрия в моче составлял 55 мЭкв / л. Результаты УЗИ почек было строго в пределах нормы.

Диагноз при поступлении — ХБП, вероятно, вторичная вследствие нефроангиосклероза, ухудшение функции почек с гиперкальциемией. Содержание белка в крови и уровни опухолевых маркеров были в норме. Другие результаты лабораторных исследований: ПТГ (инатктный ПТГ) (12,2 нг / л, N = 7-53), 25 (OH)-витамин D (кальцидиол) (19,8 нг / мл, N> 20-30 нг / мл по различным методам), 1,25 (OH)2-витамин D (кальцитриол) (12 мкг / мл, n = 16-56). Протеинурия составила 0,13 г в течение 24 ч, белок Бенс-Джонса не обнаруживался.

При рентгенографии грудной клетки, брюшной полости и позвоночника обнаружены тяжелый сколиоз, компрессионное поражение позвонков и остеофиты.

Пациенту назначена инфузионная терапия, через 24 часа назначен в/в фуросемид на 5 дней. Терипаратид, кальций и витамин D были отменены, после чего медленно, но неуклонно происходило улучшение функции почек и нормализация содержания кальция в крови. Пациент выписан через 1 неделю после поступления с уровнем креатинина 158 мкмоль / л (1,79 мг / дл) (расчетная СКФ 37 мл/мин/1,73 м2) и уровнем кальция 2,64 ммоль / л (10,5 мг / дл). При последнем обследовании через 18 месяцев уровень креатинина составлял 123 мкмоль / л (расчетная СКФ 49 мл/мин/1,73 м2), уровень кальция 2,26 ммоль / л (9,0 мг / дл), иПТГ 57 нг / л (N = 7-53) и 25 (OH) витамин D 23,2 нг / л.

Обсуждение

В статье описан случай пациента, поступившего с токсическим синдромом, острым нарушением функции почек и выраженной гиперкальциемией. Основным индуктором этого состояния оказался терипаратид, назначенный для лечения остеопороза. Частое использование нестероидных противовоспалительных препаратов и кальция (несмотря на низкие дозы), возможно, также имело определенное влияние.

Остеопороз — это заболевание костей, выявляемость которого в последнее время стала расти благодаря появлению несложных способов диагностики, таких, как денситометрии. С учетом высокой распространенности среди населения прилагается множество усилий для разработки методов лечения и новых препаратов, к которым относится появившийся относительно недавно терипаратид.

Препарат был одобрен управлением FDA в ноябре 2002 года для монотерапии или комбинированного применения с целью лечения остеопороза у мужчин и женщин в постменопаузе с высоким риском переломов. Его вводят по 20 мкг ежедневно подкожно в течение не более 24 месяцев. Другими потенциальными показаниями к применению терипаратида являются кортикостероид-индуцированный остеопороз или другие вторичные формы остеопороза. Сегодня известно, что вводимый прерывисто и подкожно ПТГ стимулирует формирование кости, непосредственно влияя на клетки, участвующие в формировании костной ткани, и преимущественно оказывая эффект на остеобласты, а не на остеокласты. С другой стороны, следует принимать во внимание, что постоянное повышение уровня РТН оказывает катаболическое воздействие на кости.

Терипаратид уменьшает частоту переломов позвоночника и других костей, и его использование, по сравнению с ПТГ, сопровождается меньшим количеством побочных эффектов, включая гиперкальциемии.

Несмотря на влияние этих препаратов на уровень кальция в плазме, в инструкции по применению указаны ограничения на применение только в случаях тяжелого поражения почек и у пациентов с гиперкальциемией. Однако с нефрологической точки зрения важно подчеркнуть, что ни в одном исследовании не изучалось воздействие этих препаратов на пациентов с уже имеющимся вторичным гиперпаратиреозом (который так часто отмечается у больных ХБП). Поэтому использование данных препаратов должно быть ограничено в этой группе пациентов — аналогично бисфосфонатам. Кроме того, согласно международным и национальным руководствам по нарушениям минерального обмена при хронической болезни почек, хорошо известно, что минеральная плотность костной ткани (МПК) не соответствует реальной картине поражения костей у больных с ХБП, и, таким образом костную денситометрию не следует применять у таких пациентов, за исключением реципиентов трансплантатов. И в действительности, МПК может быть снижена у пациентов с ХБП как с высоким, так и низким уровнем ремоделирования костной ткани, которые требуют совершенно различных терапевтических подходов.

Следует напомнить, что распространенность остеопороза и ХБП увеличивается с возрастом. В недавно опубликованных рекомендациях KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) рекомендуется лечить остеопороз у пациентов с 1-3 стадией ХБП и нормальным уровнем ПТГ так же, как и обычных пациентов. С другой стороны рекомендуется рассмотреть возможность биопсии костной у пациентов с ХБП 3-й стадии, при наличии нарушений минерального обмена, для принятия обоснованного решения о выборе способов лечения. Для пациентов на стадии 4-5 ХБП рекомендуется выполнять биопсию костной ткани до принятия решений о назначении антирезорбтивных препаратов, особенно бисфосфонатов, вследствие риска усиления адинамической болезни кости.

Среди других побочных эффектов рекомбинантного ПТГ следует упомянуть гиперкальциемию. Гиперкальциемия > 2,76 ммоль / л (11,04 мг / дл) на фоне применения препарата встречается редко (от ≥ 1/1000 до <1/100), а гиперкальциемия > 3,25 ммоль / л (13 мг / дл) считается очень редкой. К другим редким нефрологическим побочным эффектам терипаратида относятся недержание мочи, полиурия и неотложные позывы на мочеиспускание, возможно связанные с высоким уровнем кальция в сыворотке.

Гиперкальциемия при использовании терипаратида отмечается у 5% пациентов и в основном имеет преходящий характер, продолжительностью до 4-6 ч после подкожного введения. Так как устойчивая гиперкальциемия как побочный эффект была описана лишь недавно, согласно требованиям FDA и инструкции по применению, мониторинг уровня кальция не является необходимым на протяжении всего лечения. Гиперкальциемия в основном отмечалась у пациентов, получавших сопутствующие препараты кальция и витамина D. Следует подчеркнуть, что наличие недиагностированного снижения СКФ или использование нефротоксических препаратов могут оказаться важными факторами.

Выводы

Представленный случай подчеркивает тот факт, что терипаратид может вызывать выраженную гиперкальциемию и острое нарушение функции почек. Вполне возможно, что этот неблагоприятный эффект чаще может встречаться у пожилых пациентов, у которых обычно имеется невыявленная ХБП. По этой причине авторы считают, что перед назначением терипаратида следует проводить скрининг на ХБП и измерять исходный уровень ПТГ, а в ходе лечения периодически оценивать функцию почек и уровень кальция в крови.

Таким образом:

  • Терипаратид является новым анаболическим препаратом костной ткани, предназначенным для лечения остеопороза.
  • Терипаратид может привести к гиперкальциемии и почечной недостаточности.
  • Следует подчеркнуть, что костная денситометрия не отражает состояние костной ткани у пациентов с ХБП.
  • Перед началом применения терипаратида следует определить уровень креатинина и оценить СКФ, а также проверить исходный уровень ПТГ, чтобы исключить ХБП и вторичный гиперпаратиреоз.

Добавлено: 09.09.2013
Рубрика: Нефрология

РАБОЧИЕ ЧАСЫ

Понедельник
Вторник
Среда
Четверг
Пятница
Суббота
Воскресенье
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
08:00 - 18:00
Не работает

КОНТАКТЫ

(+994 70) 396 68 44 (7/24 активен)
(+994 50) 220 56 12
(+994 12) 596 68 44
(+994 12) 596 68 48
Ул. Дж. Мамедгулузаде 3, г. Баку, Азербайджан, AZ1009

Please publish modules in offcanvas position.