• (+994) 12 596 68 44/48

Усиление протеинурии и ухудшение течения артериальной гипертензии после интравитреального введения ингибиторов рецептора фактора роста эндотелия сосудов

Three patients with injection of intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors and subsequent exacerbation of chronic proteinuria and hypertension

Ramy M Hanna, Eduardo A Lopez, Huma Hasnain, Umut Selamet, James Wilson, Peter N Youssef, Nermeen Akladeous, Suphamai Bunnapradist, Michael B Gorin

Clinical Kidney Journal, Volume 12, Issue 1, February 2019, Pages 92–100, https://doi.org/10.1093/ckj/sfy060

Ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) широко применяются с целью предотвратить пролиферацию сосудов в опухолях и при заболеваниях сетчатки. Благодаря антиангиогенному эффекту эти препараты используется при опухолях (системное введение) и для профилактики дальнейшего ухудшения зрения при ретинопатии (интравитреально). Уже известно о случаях артериальной гипертонии и протеинурии, а также редких случаях выраженной протеинурии вследствие гломерулопатий при системном введении ингибиторов VEGF. В исследованиях по изучению фармакокинетики установлено, что в течение 30 дней после интравитреального введения ингибиторы VEGF могут обнаруживаться в крови. В исследованиях на обезьянах обнаружено связывание ингибиторов VEGF в клубочках в течение 1 недели посте интравитреального введения. В данной статье сообщается о трех пациентах с реакцией со стороны почек после интравитреального введения бевацизумаба и (или) афлиберцепта.

Пациентка 1

Женщина 54 лет с плохо контролируемым сахарным диабетом (A1C >10), диагностированным в 2011 г. Она получала пероральные препараты и вскоре была переведена на инсулин в связи с плохим контролем гликемии. Постепенно у нее развилась альбуминурия и стала снижаться функция почек. Уровень креатинина повысился до 123,79 мкмоль/л в 2014–15 гг. Она начала принимать НПВС несколько раз в месяц, но в связи со снижением функции почек в 2016–17 гг. ее было рекомендовано отказаться от этих препаратов.

При обследовании у офтальмолога было установлено прогрессирование глаукомы и пролиферативная диабетическая ретинопатия. Пациентка стала получать инъекции бевацизумаба 1 раз в 4 недели, начиная с января 2016 г. Она получила 10 инъекций бевацизумаба в общей дозе 12,5 мг.

Вскоре после начала инъекций у пациентки стала нарастать протеинурия и снижаться функция почек (см. рисунок). Артериальное давление (которое составляло 140–150 мм рт. ст. ) существенно не изменилось.

sfy060f1

В связи с неожиданно быстрым снижением функции почек выполнена биопсия почки, обнаружен узловой диабетический гломерулосклероз и гипертонический нефросклероз, без гистологических признаков каких-либо других гломерулярных заболеваний.

Нарушение функции почек, возможно, развилось в результате усиления протеинурии и острого канальцевого некроза.

В связи с тяжестью диабетической ретинопатии немедленный переход на менее активный препарат (например, ранибизумаб) не представлялся возможным.

Поэтому пациентке для контроля протеинурии был назначен препарат для ингибирования РАС и запланировано добавить в схему лечения недигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем). Также была поставлена цель улучшить контроль артериального давления.

Пациент 2

Мужчина 53 лет азиатского происхождения, диагноз сахарного диабета был поставлен в 2010 г. В анамнезе также имеется тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия и ХБП 4 стадии (диагноз поставлен непосредственно перед тем, как возникла необходимость в интравитреальном введении ингибитора VEGF). Пациент не соблюдал противодиабетическую диету; A1C составлял 10–11%. Он принимал пероральные противодиабетические препараты, отказался от инсулинотерапии, несмотря на гипергликемию, и принимал НПВС, что возможно способствовало ухудшению функции почек. После того, как было обнаружено снижение функции почек, пациент существенно ограничил прием НПВС. Также в связи с нарушением функции почек был отменен метформин и назначено производное сульфонилмочевины.

Расчетная СКФ на момент начала инъекций бевацизумаба (в июле 2017 г. по поводу диабетической ретинопатии) составляла 17 мл/мин.

За первые 2 месяца лечения пациент получил 4 инъекции бевацизумаба по 1,25 мг с интервалом в 2 недели и с чередованием глаз, общая доза составила 5

мг. За этот период функция почек снизилась настолько, что понадобилась заместительная почечная терапия (гемодиализ).

Функция почек пациента уже прогрессивно снижалась до начала интравитреальной терапии, однако после ее начала уровень креатинина повысился с 338 мкмоль/л до 688,8 мкмоль/л. Также усилилась протеинурия от 2800–3000 мкг албумина/мг креатинина до 4500 мкг албумина/мг креатинина. Артериальное давление на исходном уровне составляло 180–200/100–120 мм рт. ст., и не повысилось после начала терапии.

Пациентка 3

Женщина без диабета, 63 лет, которой был поставлен диагноз возрастной дегенерации макулы. Функция почек у пациентки была нормальной, уровень креатинина составлял 56,59 мкмоль/л, альбуминурия не обнаруживалась. Пациентка начала получать бевацизумаб в январе 2015 г., который должен был вводиться каждые 4–6 недель. После введения одной дозы бевацизумаба (1,25 мг) она была переведена на афлиберцепт (с более сильным антипролиферативным эффектом), который получала каждые 4–6 недель.

До начала лечения систолическое давление составляло 130–140 мм рт. ст., а диастолическое давление было нормальным. Однако после начала инъекций артериальное давление пациентки стало повышаться, и в июле 2016 составляло 170–200 мм рт. ст., после чего была начата антигипертензивная терапия. К этому времени пациентка получила в общей сложности 1,25 мг бевацизумаба и 16  инъекций афлиберцепта по 2 мг (всего 32 мг).

Несмотря на комбинированную антигипертензивную терапию, систолическое давление пациентки редко снижалось ниже 150 мм рт. ст. При обследовании не обнаружено стеноза почечной артерии или гиперальдостеронизма.

После консультаций с офтальмологом было запланировано вводить интравитреальные инъекции реже и при возможности перейти на препарат с менее выраженным антипролиферативным эффектом, такой как ранибизумаб.

Заключение

Представленных данных недостаточно, чтобы уверенно установить связь между интравитреальным введением ингибиторов VEGF и ухудшением течения артериальной гипертонии, усилением протеинурии и ухудшением функции почек, однако имеется четкая временная связь между началом интравитреального введения и ухудшением указанных параметров. Также следует учитывать, что уже установлена связь между внутривенным введением ингибиторов VEGF и ухудшением течения артериальной гипертонии, усилением протеинурии и гломерулярным поражением.

Кроме того, ранее уже опубликовано пять сообщений, включающих 13 пациентов, у которых после интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF наблюдалась почечная недостаточность, артериальная гипертония и гломерулопатии.

Добавлено: 11.11.2019

Please publish modules in offcanvas position.